Metasztatikus melanoma: Nem elég megőrzhető … De ott

Metasztatikus melanoma: Nem elég megőrzhető … De ott

2017. április 4
Írta: Emma Shtivelman, PhD

2050-re a malignus melanoma okozta halálozások száma az USA-ban háromszor alacsonyabb lehet, mint az 1960 előtti csúcsértékek. A kutatók januárban bemutatták az előrejelzés mögött álló adatokat a 2017-es Európai Rákkongresszuson.

Nem világos, hogy a halálesetek várható csökkenésének mekkora része az új, hatékony kezelések elérhetőségének tulajdonítható. Nyilvánvaló azonban, hogy a napsugárzásnak a bőr melanoma kialakulásáért leginkább felelős egyetlen tényezője a napsütéses expozíció sokkal nagyobb mértékű tudatában járult hozzá a betegség előfordulási gyakoriságának csökkentéséhez.

Mindenesetre a metasztatikus melanoma kezelésére rendelkezésre álló gyógyszerek jelenleg olyanok, hogy ez a diagnózis szinte általánosan halálos kimenetelűvé vált (még csak néhány évvel ezelőtt is) a lényeget nagyrészt kezelhetővé. 2011 óta az Amerikai Fogyasztói és Fogyasztási Hatóság (FDA) nyolc új gyógyszert engedélyezett a melanoma kezelésére.

Most a sürgető kérdések a következők: Miért nem működnek ezek a gyógyszerek minden beteg számára? Hogyan válogathatnak az orvosok, hogy mely betegeket kell kezelni a különböző típusú gyógyszerekkel (célzottan vs. immunellenőrző ponttal szemben az intralézissel)? És hogyan tudják az orvosok azonosítani a betegeket, akik részesülhetnek a különböző gyógyszerek kombinációjából?

BRAF-mutáns melanoma: célzott gyógyszerek

A BRAF V600 tumor mutációjának pozitív vizsgálata biztosan jó hír az újonnan diagnosztizált melanoma beteg számára. Ennek az az oka, hogy néhány célzott gyógyszer nagyon jól működik az olyan tumorokkal szemben, amelyek a melanómák mintegy 50% -át teszik ki.

A vemurafenib vagy a dabrafenib hatóanyagokat, amelyek a tumorokat a mutáns BRAF fehérjék gátlásával támadják meg, már nem használják önmagukban, mert ezek kombinációja a MEK-gátlókkal (cobimetinib és trametinib) sokkal jobban működik. A kombinált BRAF / MEK-gátlásra reagáló betegek aránya körülbelül 70% vagy magasabb, és tartós teljes válaszreakciót figyeltek meg 19% -ban IV-es stádiumú vagy nem-kimutatható III. Stádiumú melanomában szenvedő betegekben három nagy klinikai vizsgálatban, amelyek ezeket a kombinációkat tesztelték. A dabrafenib és a trametinib kezelésének eredményei a resectálható III. Fokozatú melanomában szenvedő betegeknél különösen hatásosak voltak. Ezeknek a betegeknek a száz százalékánál nem volt relapszus a kezelést követő első hat hónapban, szemben a standard kemoterápiával kezelt betegek 28% -ával. Minden betegnek kevesebb, mint három metasztatikus helye volt.

Ez az utolsó pont fontos kérdésre hív fel minket: Melyik IV. Stádiumú BRAF-mutáns (BRAF +) melanomában szenvedő betegek kombinált kezelést igényelnek a célzott és az immunterápiás (immunellenőrzési) gyógyszerekkel?

Nyilvánvalóvá válik, hogy a IV. Stádiumú betegek, akiknek kevesebb, kevésbé terjedelmes metasztázisuk van (alacsonyabb tumorterhelés), sokkal jobbak a BRAF / MEK-célzott gyógyszereknél. Az LDH nevű fehérje magas vérszintjét már régóta felismerték a melanoma rossz prognosztikai tényezőjeként, és a célzott és az immunterápiás gyógyszerek korában nem veszítette el komor jelentőségét. A magas LDH-t és sok metasztatikus daganatot szenvedő betegek kombinált kezelést igényelhetnek BRAF / MEK inhibitorokkal és immunellenőrző gyógyszerekkel együtt.

Eddig a kombinációs kezelések hatásosnak bizonyultak olyan betegeknél, akiknek magas a tumorterhelése. A probléma az, hogy a BRAF / MEK inhibitorok és az anti-PD-1 néven ismert típusú immunellenőrző gyógyszerek kombinációja meglehetősen drámai módon növeli a mellékhatásokat (toxicitást). A Keynote 022 klinikai vizsgálatban, amely a pembrolizumab anti-PD-1-et kombinálta dabrafenib és trametinib páciensek kis csoportjával, 40% -uk azt tapasztalta, hogy súlyos mellékhatásai (3-4. Fokozat) és megközelítőleg 30% -át abbahagyják. A válaszadási arány 60% volt, de meg kell erősíteni.

Nagyon hasonló mellékhatásokat figyeltek meg olyan kísérletekben, amelyek az atezolizumabot (egy másik, az anti-PD-L1 néven ismert típusú immunellenőrző drogot) kombinálták a vemurafenib és a cobimetinib. Nagyon pozitív megjegyzésben a betegek 83% -a reagált a kezelésre, 10% teljes remisszióba ment. Egy korábbi vizsgálatban a durabalabab (szintén anti-PD-L1) és a dabrafenib és a trametinib fűrészi válaszokat figyeltek meg a betegek 69% -ában.

Számos kísérlet foglalkozott azzal a lehetőséggel, hogy egymás után két különböző típusú kábítószerrel kezeljük a toxicitási problémát.

Immun kontrollpontok a molekuláris altípusokon keresztül

Az immunellenőrző pontszerek hatásosak lehetnek olyan tumorokban is, amelyekben a BRAF-tól eltérő mutációk vannak, beleértve az NRAS génben (NRAS +) mutációt. Az FDA által jóváhagyott immunoterápiás szerek (pl. Nivolumab vagy pembrolizumab) (mind az anti-PD-1 gyógyszerek) kapják az adatokat. Úgy tűnik, hogy a nivolumab-kezelésben részesülő betegek 47% -a három éven át fennmaradt, és a pembrolizumab-kezelésben részesülő betegek 48-49% -a 2 évig fennmaradt (a pembrolizumab-adatok még nem értek el a 3 éves időpontban). A nivolumab és az ipilimumab kombinációja (egyfajta immunellenőrző pont, amely anti-CTLA4 antitestként ismert) végül jobb eredményeket produkálhat, de sokkal nagyobb toxicitás mellett. Egy kicsit nehéz megmondani, hogy ezek az adatok hasonlóak-e a BRAF + és a BRAF- / NRAS + melanóma betegeknél, akik immunválasztó gyógyszereket kapnak, mert a BRAF + rákos betegek többsége célzott gyógyszert kap.

NRAS-mutáns melanoma

Azok a betegek, akiknél a tumorok NRAS mutációra (NRAS +) pozitívnak bizonyulnak, de nem BRAF-mutációra (BRAF-), bizonyosan kevesebb kezelési lehetőséggel rendelkeznek, mint a BRAF-pozitív tumorok. NRAS mutációk a melanómák mintegy 20% -ában fordulnak elő, és erre az alcsoportra nincs hatékony célzott gyógyszer. Az egyetlen célzott gyógyszer, amely az NRAS + melanoma ígéretét mutatta, binimetinib, egy MEK-inhibitor. Azon betegeknél, akik nem kezeltek vagy nem reagáltak az immunellenőrző gyógyszerekre, a binimetinib a betegek 45% -ában okozott választ; akik csak a dakarbazint, egy standard kemoterápiát kaptak, csak 9% válaszolt. A binimetinib ugyanakkor csak 1,3 hónappal hosszabbította meg a teljes túlélést a dacarbazinnal összehasonlítva – ez nem feltétlenül lenyűgöző javulás, ami nyilvánvalóan miért vonta vissza a binimetinib gyártóját a gyógyszer FDA jóváhagyására irányuló kérelme alól.

Más vizsgálatok az immunerősítő pont-hatóanyagok kombinációját kombinálják MEK-gátlókkal azoknál a betegeknél, akiknek a melanómáknak nincs BRAF-mutációja (amelynek jelentős része mutált NRAS-t). E kísérletek eredményei még nem jelentek meg. Közben egy nagyon kis vizsgálatban 45% -os válaszadási arány jelentkezett az atezolizumab (anti-PD-L1) és a cobimetinib kombinációban a BRAF-melanoma betegeknél. A durvalumab vagy pembrolizumab és a trametinib vizsgálatát kísérő további vizsgálatok még nem eredményeztek eredményt.

Függetlenül a specifikus daganatmutációktól, sok remény abban rejlik, hogy különböző módokon aktivizálják az immunrendszert aktiváló gyógyszerek kombinációit. Számos immunellenőrző gyógyszer az immunrendszer aktiválásával működik. Azonban, ellentétben a fent tárgyalt anti-PD-1 és anti-CTLA4 gyógyszerekkel, amelyek eltávolítják az immunrendszer T-sejtjeiből gátló jeleket, így képesek támadni a rákos sejteket, az újabb gyógyszerek ténylegesen aktiválják a T-sejteket azáltal, hogy kötődnek a pozitív szabályozó fehérjékhez ezeken a sejteken. Más új gyógyszerek célja a daganatos mikrokörnyezetben kialakult gátló jelek kiküszöbölése, például a különböző típusú gyulladásos sejtek vagy szabályozó T-sejtek által termelt gátlók. Az érdeklődő olvasót arra utalnám, hogy ezek az új gyógyszerek kiváló áttekintést kaptak, amelyeket számos I. fázisban vizsgálnak át metasztatikus melanoma ellen.

A melanómát korán kell fogni, hogy gyógyítható legyen

Építőmunkásként és járdajelzőként William J. Cavanaugh Jr. állandóan napsütésben volt – és a napvédő nem olyan, amit gyakran használt.

“Sok éven át nem tudtunk sokat a fényvédőkről, de sokszor viseltem kalapot” – mondta Cavanaugh, aki most nyugdíjba vonul, és harcolt az összes ilyen évek hatásaival.

Amikor a lánya 2003-ban szinte a szőrszálon talált egy “vicces” foltot a fejbőrére, majd elment egy bőrgyógyászhoz, aki úgy gondolta, hogy nem aggasztja, de beleegyezett abba, hogy biopsziázza, hogy Cavanaugh lányát boldoggá tegye. A Cavanaughnak karjaiból és hátjáról karcinómás és bazális sejtes karcinómák voltak, a bőrrákok sokkal gyakoribbak, mint a melanoma, és kevésbé terjednek el.

– Ez volt a melanoma, 1. szakasz – mondta Cavanaugh. – Ez az utolsó hely, ahol valaha is gondoltam volna.

A melanómát műtéti úton eltávolították, néhány környező szövetet egy New Jersey-i sebész mellett, ahol akkoriban élt. 2004-ben Carlisle-be költözött, és hat hónapos vizsgálatra indult a Penn State Milton S. Hershey Orvosi Központban.

“2008-ban a feleségem azt mondta:” Mi a baj a homlokaddal? “A melanoma visszatért,” mondta. Ezúttal a Hershey orvosai még nagyobb területet távolítottak el a helyszínen, és műtéti műtétet végeztek, hogy megjavítsák, a Cavanaugh nyakán levő ráncoktól kölcsönözve a bőrt. Az elmúlt évben, mint egy visszatérő rémálom, három kis pattanásszerű ütés mutatkozott be ugyanazon a helyen – egy másik ismétlődés.

Ezúttal Cavanaugh, aki Dél-Karolinába költözött, hogy közel álljon a lányához, műtétet kapott a Dél-Karolinai Orvostudományi Egyetemen, egy orvos felügyelete alatt, aki Hershey-ben képzett. Szintén sugárzás és kemoterápia volt.

Az utólagos vizsgálatok egyértelműek.

– Remélem, ezúttal megvertük – mondta Cavanaugh. “Szerencsés vagyok, hogy nem terjedt el a nyirokcsomóimban. Éppen harcoltunk. ”

Bár a melanoma csak az összes bőrrák 5% -át teszi ki, a legtöbb bőrrákos halálesetet okozza – tavaly 8 700 ember halálát okozta az American Cancer Society szerint. Ha korán felismerik és kezelik, közel száz százalékos gyógyítható; azonban korai elismerése a fogás.

“Egyetlen milliméter vastagságú lézió már elterjedő melanomává vált” – mondta Dr. Rogerio Neves, a Penn State Milton S. Hershey Orvosi Központ melanoma- és bőrprogramjának igazgatója.

A havi emlő önvizsgálathoz hasonlóan az orvosok azt ajánlják, hogy az emberek rendszeres bőrrákos önvizsgálatokat végezzenek, egy tükör vagy egy házastárs segítségével olyan területeket nézzenek, amelyek nehezen láthatók.

“A nyilvánosság tudatossága a bõrönkénti havi ellenõrzéshez nem igazán érthetõ, és meg kell, hogy legyen” – mondta Dr. J. Bret DeLone, a Camp Hillban található Kunkel Sebészeti Csoport, a Szentlélek Egészségügyi Rendszer szolgálata. “Ez egy gyilkos betegség, és ami nagyon riasztó, a melanoma előfordulása a tizenévesek és a 20-as évek emberei számára drámai mértékben növekszik.”

Az embereknek rendszeresen ellenőrizniük kell a mólókban bekövetkező változásokat – különösen a méretüket, alakjukat és színüket illetően. Egy meglehetősen új javaslat az, hogy egy “csúnya kacsa” kúpra keressen, mondta Neves.

“Ha sok molyszam van a mintában, akkor mindegyik hasonló lesz, kivéve egy – ezt a” csúnya kacsacsíkot “nevezzük. Ez könnyebb módja annak, hogy a laikuslakók a tükörbe nézzenek, és egy olyan kúpot láthassanak, amely igazán másnak tűnik a többieknél – mondta Neves. “Sok beteg azt mondja:” Nekem volt ez a kúszás egész életemben. “Ez nem számít; ez megváltozhat és rákká válhat. ”

A melanóma a melanocytákból származik, a sejtek, amelyek a bőr, a haj és a szem színét színező pigment melanint termelik. Melanóma a felszínen kezdődik, de mélyen belevághat a bőrbe, és áthatolhat a nyirokcsomókban, és metasztatizálhatja a tüdőt, a májat, a csontot és az agyat.

A diagnózis érdekében az orvosok végezhetnek egy neminvazív technikát, amelyet dermoszkópiának neveznek, amely lehetővé teszi számukra, hogy megvizsgálják a pigmentált bőrelváltozások felületét és felszínét – vagy a molyok -, hogy rájöjjenek-e gyanúsnak, mondta Neves. A megerősítés érdekében az orvosok kivághatják a sérülést és a környező szöveteket. Az őrszem nyirokcsomó-biopszia megtörténhet annak megállapítására, hogy a melanoma elterjedt-e a környező nyirokcsomókban, mondta Neves.
Az orvosok képalkotó technikákat alkalmaznak a betegség kialakulásához, mondta DeLone.

“A beavatkozás a bőrön keresztüli fokozott mélységen és a nyirokcsomók érintettségén alapul” – mondta. “A legfontosabb dolog a korai felismerés. Ha az 1. stádiumba került, a betegek 90% -kal vagy nagyobb túlélési aránysal rendelkeznek, de a 2. stádium után tényleg leesik. A 2B, 2C és 3 szakaszban a prognózis sokkal rosszabb. ”

A melanoma kezelése a stádiumtól függ, de tartalmazhat további műtétet a biopszián, az immunterápián, a sugárkezelésen és a kemoterápián vagy ezek egyes kombinációján túl.

Az emberek nagymértékben csökkenthetik a melanóma kockázatát a napból való tartózkodással, vagy amikor kívülről UV vagy UVA sugárzást blokkoló, és sapkákkal, pólókkal és napszemüvegekkel borítanak. Soha ne használjon szoláriumot, hangsúlyozták.

“A mesterséges UV-sugárzás mind a rosszindulatú melanoma, mind a nemmelanoma bőrrák esetében összekötő bizonyítékokkal most már megfoghatatlan” – mondta Neves. “A barnulás soha nem biztonságos. Az ilyen ágyban lévő intenzív UV-sugárzás állandó bőrkárosodást, melanoma és más bőrrák előfordulását, korai öregedést, gyengített immunrendszert és szemkárosodást okozhat. ”

A leégésnek halmozódó hatása van – minél több gyermekkorban volt, annál nagyobb a kockázata a bőrrák kialakulásának kockázatára.

“Azt hiszem, az embereknek sokkal jobban tudatában kell lenniük ennek” – mondta Cavanaugh. “Amikor felnõttem, a szüleink azt mondták nekünk:” Menj ki a napsütõn, hogy ne tüsszentjetek meg télen. “Ez nem jó tanács.”

Sok kutatás a melanoma okáról, megelőzéséről és kezeléséről új reményt ad a betegeknek.

“A horizonton a leginkább reménykedő dolgokat látom, amit 20 év gyakorlat alatt láttam” – mondta DeLone. “Különösen az immunterápiát gyorsan követik, mert olyan ígéretesnek tűnik.”

Ez a fajta terápia magában foglalja az oltóanyagokat, amelyek arra irányulnak, hogy egy személy immunizálódjon melanoma sejtjeihez, vagy egy személy immunsejtjeinek képzését a melanoma sejtek megtámadására.

A génterápia – a rákos sejtek génjeinek hozzáadása a rák elleni küzdelemhez – és a molekuláris célzás – olyan gyógyszerek, amelyek a melanómasejtekben változó géneket célozzák meg – más ígéretes kutatási területek – közölte Neves.

A Hershey-ből kezelt betegek tumorai a Penn State Hershey Rák Intézetben található szövetbankban vannak, ahol molekuláris és genetikai változásokra tanulmányozhatók – közölte Neves, aki nemzetközileg ismertté vált a melanóma kutatásával és bemutatásával kapcsolatban.